HVAC：Heating Ventilation and Air Conditioning（供熱通風與空氣調節）

空氣凈化：通過空氣凈化過濾單元，去除空氣中的微粒子、細菌，從而達到藥品生產所需的環境。

HVAC控制項目：

風量、換氣次數→影響潔凈度和舒適度；

新風量→影響人員舒適度；

層流風速→影響潔凈度和微生物；

HEPA泄漏檢測→影響潔凈度和微生物；

靜壓差→影響潔凈度和微生物；

照度→影響產品的工藝條件；

室內溫度和相對濕度：主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產品質量的影響。

噪聲：影響人員舒適度。

系統自凈時間：代表潔凈室系統的潔凈狀態的“恢復能力”；影響潔凈度和微生物。

懸浮粒子和微生物：影響潔凈度和微生物。

氣流影像：影響潔凈度。

HVAC系統的組成：

全新風系統：

新、回風混合系統：

低濕度工藝、帶消毒排風系統：

除濕機：

房間單獨控制溫度系統：

HVAC系統的日常運行管理與監控：

日常運行管理：潔凈空調機組：過濾器狀態、風機運行狀態（啟停、頻率）、異常聲音、軸承潤滑、皮帶松緊程度、閥門開度（濕度、溫度、風量等）；

冷卻系統：溫度、壓力、異常聲音、潤滑、皮帶松緊程度、水質管理；

冷凍系統：溫度、壓力、水質管理；

水泵：異常聲音、潤滑。

系統的監控管理：房間靜壓（壓差）；系統的溫濕度；微粒子；風速。

潔凈空調機組（立式）：

HVAC系統空氣過濾器的類型及性能：

過濾器的更換周期：

初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器，基于室外空氣質量，更換周期：

過濾器壓損為初阻力的2倍；

風量衰減，送風量不足時（根據送風靜壓、送風機的頻率來判斷）。

高效過濾器：

定期PAO檢漏測試，如果有泄漏修補或者更換；

定期檢測風速、風量，如果不能滿足要求時更換；

基于室外空氣質量，過濾器壓損為初阻力的2倍，需要更換。

藥品生產潔凈區域分區原則：

級別

應用

A級

高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。

B級

指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級、D級

指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

無菌藥品的生產操作環境：

潔凈度級別

非最終滅菌產品的無菌生產操作示例

B級背景下的A級

處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等

灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制

直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放

無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B級

處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運

直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放

C級

灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制

產品的過濾

D級

直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌

微粒子1：

附錄1《無菌藥品》第九條

微粒子2：

為確認A級潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態和動態）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中，應采用等動力學的取樣頭。

動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。

微粒子3：

附錄1無菌藥品第十條 應按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測：

根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

微粒子4：

懸浮粒子的監測系統應考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

在A級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 m的懸浮粒子時，應進行調查。

應按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應達到規定要求。

微粒子5：

三種潔凈度狀態，我國GMP為靜態確認（生產設備已安裝好并能運行且無操作人員，同時又是指在操作完成后無人狀態下，經過15~20分鐘的短暫自凈清潔后的狀態）。FDA與歐盟為動態確認。

狀態示意圖：

在線微粒子監控的設置：

在線微粒子監控工作原理：

風速：

氣流方式及影響：

風速均勻性：

附錄1《無菌藥品》第九條：單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。

送風均勻性不好的單向流潔凈區需要更高的送風速度才能維持所需求的潔凈度，從而增加運行能耗。